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    “中國逆齡研究第一人”姬廣聚:國產逆齡小核酸藥物具有很好的安全性和有效性

    來源:藥源網 更新時間:2024/2/20

    “原有的皺紋不見蹤影,僵硬的關節恢復柔韌,我們仿佛看到青春再現?!毕み_多在《基因傳》中如是描繪細胞被逆轉生物鐘后出現的變化。

      2006年,日本干細胞生物學家山中伸彌將成年小鼠作為實驗對象,通過實驗重置了細胞記憶,通過抹去細胞的記憶逆轉其生物鐘后,實驗小鼠出現了上述變化。

      然而用來逆轉細胞命運的四種基因之一c-myc卻也是生物學中最具危險的致癌基因之一。雖然此類基因可以讓細胞擺脫死亡與年齡的束縛,但是也會將其命運引向永生化與無限增殖的泥潭,而這恰是惡性腫瘤所具有的典型特征。

      像古時候靠煉丹求藥永葆青春一樣,上述實驗也證明想要維持青春的代價是消耗生命的長度。但是二者的區別在于,這項實驗從細胞層面上實現了“返老還童”,衰老的機制正在一點一點露出全貌。

      在今日的互聯網上,各類干細胞回輸、換血、保健品如煙酰胺(NMN)等所謂“抗衰老”方法不時的會引發熱議。而我們應當探索的是,如何用科學的方式對抗衰老,以及人類是否有可能免于衰老帶來的各種相關疾病的折磨。

      衰老的本質

      人體衰老的機制復雜,但是越來越多的研究表明,人體衰老的重要原因是人體內細胞數量和質量逐漸下降,無法按照機體的需求新生出年輕、健康細胞替換組織中衰老病變的細胞。

      也就是說,衰老的本質是細胞的衰老。二十世紀六十年代初,細胞生物學家將細胞衰老定義為細胞周期的永久性阻滯, 或細胞增殖的停滯。

      中國科學院生物物理研究所研究員、俄羅斯自然科學院外籍院士姬廣聚總結,當下存在的抗衰老技術手段大致可以分成兩種:一種是清除衰老細胞、另一種則是抑制與衰老相關的分泌表型。在此基礎上,他的團隊發現了一種可以逆轉細胞衰老的方式,使衰老的細胞恢復年輕,而他們將其命名為“逆齡”。

      姬廣聚稱,人體每天都有新陳代謝后被淘汰的衰老細胞,這主要是因為細胞在經歷了新陳代謝和各種生理應激后逐漸失去了正常功能。正常情況下,這類衰老細胞會被免疫或和自噬系統清理。但隨著年齡增長,人體的免疫系統機能老化衰退,清除衰老細胞的能力也會下降。而一旦衰老細胞無法被清除,就會成為“僵尸細胞”?!敖┦毎辈坏皇苷{控,還會不斷分泌促炎細胞因子的混合物,形成衰老相關分泌表型(SASP),侵蝕危害周圍的健康細胞,加速衰老進程。

      既然人體衰老是由于細胞的衰老,那么清除衰老細胞是不是可以減緩衰老?

      2015年,美國梅奧醫學中心的James Kirkland博士團隊發現了一類選擇性殺傷衰老細胞的藥物組合——Senolytics,達沙替尼和槲皮素組成的Senolytics療法可以選擇性地誘導衰老細胞死亡。該療法被證實可以清除實驗動物體內的衰老細胞,阻止或減少與年齡相關疾病,并延長其壽命。

      然而,2022年發表在《科學》雜志上的一篇論文表明,一些衰老細胞也具有通過激活干細胞修復促進正常組織愈合的能力。也就是說,并非所有的衰老細胞都會變成有害的“僵尸”。但是現有的清除衰老細胞的Senolytics療法還無法精準識別和定位真正有害的衰老細胞,一些無害的衰老細胞也可能被殺死。

      “除了直接清除衰老細胞外,還可以通過抑制或者調節衰老相關分泌表型,阻止衰老細胞分泌有害因子,或在分泌之后進行中和,以及提高機體免疫系統對衰老細胞的敲除能力?!奔V聚稱。

      近十多年來,多項研究表明被用于治療癌癥和抗器官移植排斥的雷帕霉素也有抑制衰老的作用,它的作用機制就是通過抑制mTOR信號通路從而達到延緩衰老的效果。不過,該藥物具有較強的毒副作用。

      降糖屆的明星藥物二甲雙胍也被發現可能具有抗衰老的作用。2023年5月,《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology發表綜述,全面地總結了二甲雙胍在不同疾病領域中的最新發現,其中便提到了二甲雙胍能改變表觀遺傳進而延長人類的壽命。目前的一些研究表明,二甲雙胍抗衰老的機制可能與抗糖、抗炎、抗氧化,抑制衰老相關基因和腫瘤增殖基因的表達,并上調長壽相關基因和蛋白質水平等有關。

      并且,很多疾病的發病機制尚不明晰,但是極有可能與衰老有關,比如阿爾茲海默癥。衰老是導致阿爾茲海默癥發生的最強風險因素,一些科學家猜測,健康的免疫系統會在斑塊積聚在大腦之前就將其清除,而阿爾茨海默病就是當免疫系統失效、斑塊堆積時發生的。

      “不老藥”、“輸血療法”有用嗎?

      目前,初步證明有抗衰老效果的藥物仍處于研究階段。對于消費者來說,各類聲稱具有抗衰老效果的膳食補充劑或者保健品,則是他們更經常聽到的。

      其中,關注度最高的則是有“不老藥”之稱的NMN。2013年,哈佛大學醫學院教授大衛·辛克萊爾在世界權威雜志《Cell》上發表“用NMN提升細胞內NAD+含量一周后,小鼠壽命延長了30%”的研究成果,首次公開宣稱證實NAD+輔酶前體NMN可以逆轉衰老、延長壽命。

      但是NMN真正在國內火出圈是在2017年,李嘉誠在服用美國抗衰生物科技公司Chroma Dex生產的NMN補充劑后“感覺回到了20歲”,豪擲2億港幣高調投資該公司。NMN也在名人的“帶貨”下一躍成為保健品“新貴”。

      實際上,NMN是一種自然存在的生物活性核苷酸,也是人體重要輔酶NAD+的前體,而NAD+幾乎參與了人體所有重要的代謝反應,是保持細胞活力的重要支撐。隨著年齡增長體內NAD+的缺失是人體衰老過程中各種疾病出現的原因。

      但是,在商家的造勢下,NMN變成了萬能神藥,不僅可以激活細胞新生、延緩衰老,還可以修復細胞DNA、增強身體免疫力、改善睡眠質量。姬廣聚認為,“盡管一些人在服用含NR和NMN的保健品后報告了如‘睡眠好了,吃飯香了’等積極效果,但將這些改變直接與抗衰老效果相聯系可能不太合理?!彼J為,這些主觀感受可能更多地受到個體差異和心理因素的影響,不一定準確反映了NMN的具體作用機制。

      此外,我國明確規定NMN不能作為食品進行生產和經營。2021年1月,在排查一批違法經營NMN產品的同時,國家市場監管總局明確國內不可以對NMN進行食品的生產和經營;2022年1月,國家市場監督管理總局在回復人大代表提案中,對于NMN的態度仍是“作為食品原料的定位及安全性尚不明確”。

      而不論是抗衰老的藥物還是保健品,起作用的對象都是人體的細胞,血液在其中發揮著不可或缺的作用。于是,有人思考,如果將年輕人的血液輸送到自己的身體里替換掉舊的血液,自己是不是就可以長生不老?

      這一幕已經在現實上演。2023年4月,美國科技富豪布萊恩帶著17歲的兒子塔馬格·約翰遜和70歲的父親理查德·約翰遜到達拉斯附近的一家醫療服務中心接受了長達三小時的換血療法,希望用年輕的血液逆轉衰老。

      但是,在進行6次治療后,布萊恩沒有發現“換血”的任何好處,在7月6日宣布實驗停止。

      “這個“換血”實驗必然會失敗”,姬廣聚稱,上述換血療法的基礎是一項“異種共生”試驗。美國杜克大學James White和哈佛大學Vadim Gladyshev共同領導了一項研究,通過手術將20個月大的年老小鼠與3個月大的年輕小鼠或其他年老小鼠連接了3個月。結果顯示,與年輕小鼠連接的年老小鼠平均比與其他年老小鼠連接的年老小鼠多活了6周,即延長了約5%的壽命。

      姬廣聚稱,“但是這個實驗放在人體上行不通。小鼠的3個月相當于人類的十幾年,要想達到上述實驗的效果,除非有兩個人類堅持十幾年換血,但這幾乎無法做到?!?

      實際上,2019年美國食品藥品監督管理局曾專門發布聲明,不鼓勵為抗衰老輸注年輕人血漿,并指出,對于人類而言,沒有研究證實年輕血漿可以抗衰老或改善記憶力,而且可能帶來感染、過敏、呼吸和心血管方面的風險。

      抗衰老的未來是?

      姬廣聚將目前的抗衰老技術大致分為兩類,一類是清除衰老細胞、一類是抑制衰老相關分泌表型。然而,這些衰老細胞無法無限制地被清除,即使能夠被徹底清除,也可能會對機體的組織功能造成進一步損害。此外,抑制衰老相關分泌表型無法從根本上逆轉細胞衰老的自然過程,隨著人體年齡增長,細胞衰老無法避免。

      但是,如果可以將衰老細胞恢復年輕,這些問題就迎刃而解。

      2023年10月25日,Turn Biotechnologies 的一款細胞再生療法(TRN-001)在美國FDA生物制品評價和研究中心的產品監管建議(INTERACT)會議上獲得積極反饋,此次會議重點討論了該公司的核心研發管線TRN-001的發展方向,這將成為第一個在細胞水平上修復受損皮膚、改善其完整性,減少炎癥和細胞衰老的治療方法,也意味著Turn Biotechnologies 將成為第一家將細胞再生療法投入臨床試驗的公司。

      Turn Biotechnologies 已經公開了五個在研管線,分別針對于皮膚病學、骨關節炎和軟骨損傷、眼科和肌肉組織適應癥等開展定制療法,其中三個項目已進入臨床前階段,目前正在進行體內評估。

      而在國內,也有一家公司正在破譯逆轉衰老的密碼。2022年年底,姬廣聚與團隊注冊成立源生生物,研究用細胞及小核酸技術逆轉衰老和治療衰老相關疾病。

      目前,他們的抗衰老產品已經經歷了三次迭代。姬廣聚介紹稱,第一代的抗衰老藥物研究主要基于干細胞技術。在小鼠身上做實驗的結果顯示,小鼠的壽命大概可以延長20%左右。

      姬廣聚表示,“小鼠的壽命一般是25-30個月,小鼠的25個月相當于人類的80歲。正常來說,在25個月的時候,小鼠大多會出現脫毛、毛色變灰、弓背以及行動遲緩等衰老跡象,但通過治療,小鼠在30個月時(相當于人類的96歲左右),重要器官及組織向年輕狀態恢復,體內的衰老細胞明顯減少?!?

      “但是當時一方面覺得20%不是我們的終極目標,另一方面是干細胞的成藥效果不好,所以我們又開始關注不同種類人源干細胞的外泌體?!奔V聚稱,“我們發現某種干細胞來源的外泌體具有顯著的逆轉衰老效果,可以使小鼠的壽命延長30%?!钡窃诔伤帟r又遇到了困難——外泌體成藥比干細胞更難。

      不過姬廣聚和他的團隊在研究外泌體的過程中意外發現,單個衰老細胞重新進入細胞周期并進行分裂、增殖,而產生這種變化的前提是有一種小核酸物質的參與。同時,小核酸結構明確,易于成藥?!八晕覀儧]有把第二代外泌體產品作為重點,而是選擇了結構明確的小核酸,方便未來走上市路線?!奔V聚補充稱。

      就其安全性而言,姬廣聚稱,在目前進行的實驗中,小核酸藥物OS110已經展現出很好的安全性和有效性。針對衰老模型的動物實驗和細胞學測試、至瘤性試驗、毒理測試等等,均未觀察到與藥物相關的不良反應,如腫瘤發生等。

      但是,這種將衰老細胞恢復年輕狀態的功能并非沒有限制,姬廣聚稱,目前他們的小鼠實驗數據表明,至多可以將80多歲人的生物年齡逆轉到大約50歲的水平(80歲和50歲均是將小鼠的年齡與人體年齡對比得出)。而且,目前的抗衰老技術只能幫助人類健康生活,遠遠做不到永生。姬廣聚解釋道,“細胞分裂有一定的極限,這也是人類壽命最多能達到120歲的原因。雖然細胞可以通過技術恢復年輕,從而恢復其生理功能,但是人類的年齡極限本身很難被突破?!?

      值得注意的是,該實驗尚未進入人體實驗階段,其是否真正對人體有效,依然是未知。


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